近日，湖北大学生命科学学院、省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室张冬卉教授团队与武汉大学蒋卫教授、李一飞副教授合作，在国际重要学术期刊Redox Biology发表题为“Mitochondrial dysfunction by TFAM depletion disrupts self-renewal and lineage differentiation of human PSCs by affecting cell proliferation and YAP response”的研究论文（图1），揭示了早期胚层发育中线粒体作用机制。张冬卉教授、蒋卫教授和李一飞副教授为本文共同通讯作者，湖北大学博士生齐炎和硕士生叶一达为共同第一作者。

图1 论文首页

线粒体是细胞中特殊的半自主细胞器，在承担“能量工厂”重要使命同时，通过多种途径和形式对细胞的增殖、凋亡和命运决定起着重要的作用，包括我们所熟知的活性氧的产生、钙离子存储、细胞凋亡的调控等。作为心肌细胞中占比最大的细胞器，线粒体异常与心脏谱系细胞命运决定及先天性心肌病的产生有着密切联系，线粒体是如何作用于中胚层及心肌谱系的细胞命运决定？线粒体损伤又是如何影响心肌病的产生？其中的调控机制和病理机制尚不明确。

早在2018年，张冬卉教授在Circulation Research发表题为“Mitochondrial Cardiomyopathy Caused by Elevated Reactive Oxygen Species and Impaired Cardiomyocyte Proliferation”的研究论文，系统阐述了小鼠胚胎、新生及成体发育过程中，线粒体对心肌细胞特化、增殖及成熟的作用。利用AAV介导的小鼠马赛克敲除体系对部分细胞进行线粒体损伤，发现无论在胚胎期还是在新生期，线粒体损伤产生的活性氧会极大削弱小鼠心肌细胞的增殖，而利用活性氧抑制剂可以有效延长小鼠模型中线粒体损伤导致的心脏衰竭治疗窗口期。然而线粒体在人心肌谱系特化中的作用并不清楚。

为了解线粒体在人心肌谱系特化中的作用，该研究延续靶向线粒体mtDNA的转录和复制所必需的核编码基因TFAM，构建内源TFAM敲除，外源TFAM由Dox诱导表达的，线粒体损伤可控的人多能干细胞（hPSC）模型，研究了TFAM缺失导致的线粒体损伤对hPSCs多能性维持和谱系分化的影响。

图2 线粒体损伤可控的人多能干细胞（hPSC）模型图

该研究发现，TFAM缺失导致的线粒体功能下降使hPSCs出现细胞增殖的阻滞进而破坏了干细胞的自我更新。虽然线粒体损伤不影响多能性基因的表达，但它会导致hPSCs谱系分化能力出现严重缺陷。尤其，在中胚层细胞的命运决定中，线粒体功能下降导致的细胞增殖障碍及YAP的入核共同阻碍中胚层谱系分化（图3）。这些发现提示我们：线粒体作为能量的供给细胞器，其功能的异常可以通过细胞增殖阻滞和细胞转录调控变化共同作用于细胞命运决定。

图3 文章模式图（图源自Redox Biology）

本研究建立了一个可控的线粒体损伤hPSCs模型，证明了TFAM敲除诱导的线粒体损伤通过影响细胞增殖和YAP信号通路，导致hPSCs自我更新及中胚层分化障碍。不仅如此，该损伤模型还可以用于探索其它胚层/谱系特化及各类功能细胞中线粒体的作用。接下来，该研究团队将把目光聚焦于中胚层特化谱系之中的心肌细胞上，探究线粒体损伤对心肌细胞结构及功能的影响，从而挖掘由线粒体损伤导致的心肌病的潜在治疗靶点。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102248

（审稿：谢玉平）